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注射剂仿制和再评价需要注意的问题经验之谈

1.原研合理性判断


无论是仿制还是已上市品种在评价,都需要对原研进行调研分析:因年代久远、 专利限制等多因素的影响,原研液可能存在问题:如剂型、规格、盐基和配伍(与葡萄糖和氯化钠)等是否合理,研究是否到位?不可盲目信之!!!

 

剂型合理性:如奥扎格雷纳日本1988年原研最初是冻干,国内90年代先冻干后上市,后来注射液上市。其注射液也很稳定且无菌保证风险小,成本低,这次再评价应该需要重视一下冻干的必要性了。

 

规格(或浓度)合理性:如规格不只是临床应用的需要,与药物本身的特性也有关系。如葡萄糖酸钙注射液,常见可见异物项目不符合规定导致寒战、发热症状不良反应而使产品需要召回。分析其不良反应主要和溶解度有关,葡萄糖酸钙为 D-葡萄糖酸钙-水合物,因钙离子所带电荷较大,决定了其在沸水中易溶(1:5),略溶于冷水 (3:100,20℃),葡萄糖酸钙注射液(10ml:1g)浓度是冷水中溶解度的 3.3倍,温度降低很容易变成过饱和溶液,从而在储存和生产过程,容易洗出白色结晶而不合格,最终弄对用药安全和产品稳定产生严重影响,究其根本应为处方设计规格浓度缺陷。

 

盐基的合理:如布洛芬赖氨酸注射液有公布因不溶性微粒检查不合格被 FDA撤市过,分析原因:一、赖氨酸因对高温不稳定(不耐受高温灭菌),二赖氨酸碱性弱对布洛芬的增溶效果差。以上应该是导致原研上市产品不溶性微粒不合格的主要原因, 且对处方工艺优化应该也难以解决(当然这只是基于个人经验的分析,有意向的企业可以通过实验来验证下是否正确)。所以个人不建议仿制布洛芬赖氨酸注射液,看好此品种的企业可以考虑布洛芬精氨酸注射液。

 

其他因素:布洛芬精氨酸注射液原研处方因原研也因其他企业先于其产品的专利保护,为避免侵权,导致原研产品长期放置易产生异物,不稳定查,与葡萄糖配伍更存在问题。

 

2.企业变更或增加剂型或规格的考虑


2007年《药品注册管理办法》(局令第 28号)出台后,CDE对于注射剂之间的互改控制的相当严格,可谓是严防死守。口服改注射,肌肉注射改静脉注射属于改变给药途径的制剂,技术要求很高,这类的改变很少很少。

所以已有小水针产品,对其冻干和大输液(国内同一品种注射液和冻干现象并存 的品种比比皆是,限于篇幅不一一列举)需要谨慎;大输液品种如国外原研有此剂型 且为急救产品可研究申报。


如治疗癫痫的左乙拉西坦,FDA既批准了片剂,口服溶液,也批准上市了静脉用小水针,还批准上市了氯化钠输液,而且氯化钠输液就有 100ml:0.5g,100ml:1.0g 和100ml:1.5g三个规格,输液的三个规格应该更方便临床的急救下使用。这说明对于某些药物,不同的剂型在临床上是必要的,对于 FDA批准的共存的不同剂型的仿制不会被简单当成是乱改剂型。

特殊情况冻干和注射液并存中有一类情况比较特殊——注射液确实不稳定,工艺和放置过程中有关物质增加,含量降低,但降解后产物亦有效或没有毒副作用。需要注意的是注射液降解会导致比冻干制剂含量降低、有关物质增加,还会出现澄明度变差甚至混浊甚或可见异物增加,对临床应用带来一定风险。当然冻干无菌保障要比注射液风险大。无论美国、欧盟等上市是什么剂型,现再评价最终确定剂型为注射液还是冻干——这就需要企业、研发人员和审核审批专家进一步讨论。

如维生素类比较老的药物、卡络磺钠等。

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