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依维莫司(Everolimus)原料及片剂

药品名称 依维莫司
原研公司 Novartis Pharma Schweiz AG
注册分类 化药3+4类
英文名称 Everolimus
化学名称 40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素
结构式  
分子式 C53H83NO14
分子量 958.2
剂型规格 肿瘤:片剂:2.5mg,5mg,10mg(3+4类)(本资料仅关注肿瘤适应症)
免疫抑制剂:片剂:0.25mg,0.5mg,0.75mg(3+3类)
分散片:2mg,3mg,5mg(3+3类)
适应症 1.与依西美坦联合用于治疗绝经期妇女的激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌;
2.治疗不可手术切除或已经扩散到身体其他部位的晚期胰腺神经内分泌肿瘤;
3.用于成人的舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾癌;
4.用于结节性硬化症(TSC)患者体内无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤(肾血管平滑肌脂肪瘤);
5.用于不宜手术的结节性硬化症(TSC)患者的脑部良性肿瘤室管膜下巨细胞星形细胞瘤
6.预防成人肾移植和肝移植术后的排斥反应。
用法用量 晚期肾细胞癌(RCC):
(1) 10 mg每天1次有或无食物。
(2) 对有Child-Pugh类别B肝受损患者,减低AFINITOR剂量至5 mg每天1次。(3) 如需要中度CYP3A4抑制剂和/或P-糖蛋白(PgP),减低AFINITOR剂量至2.5 mg每天1次;如耐受,考虑增加至5 mg每天1次。
(3)如需要CYP3A4的强诱导剂,增加AFINITOR剂量以5 mg增量至最大20 mg每天1次。
室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA):
(1) 初始剂量根据体表面积与随后调整至得到谷浓度5-10 ng/mL。
(2) 如需要中度CYP3A4抑制剂和/或PgP,减低AFINITOR剂量约50%,随后给药应根据治疗性药物监测(TDM)。
(3) 如需要CYP3A4的强诱导剂,加倍AFINITOR剂量。随后给药应根据TDM。
为处理不良药物反应可能需要剂量减低和/或中断治疗。
药理作用 依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点),PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。在几种人癌中mTOR失调控。依维莫司结合至细胞内蛋白,FKBP-12,导致一种抑制剂性复合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依维莫司减低S6核糖体蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP), mTOR的下游效应器,涉及蛋白质合成。此外,依维莫司抑制缺氧-可诱导因子的表达(如,HIF-1)和减低血管内皮生长因子(VEGF)的表达。在体外和/或体内研究中通过依维莫司mTOR的抑制作用曾显示减低细胞增殖,血管生成和葡萄糖摄取。
国外上市情况
欧盟:片剂5 mg、2.5 mg、10 mg(2009.3.8);Novartis Europharm Limited公司持有;商品名Afinitor
美国:片剂10 mg(2009.3.30,RS, RLD),2.5 mg、5 mg、7.5 mg;NOVARTIS PHARMACEUTICALS CORP 公司持有;商品名AFINITOR
瑞士:片剂5 mg、 2.5 mg、10 mg(2009.11.17);Novartis Pharma Schweiz AG(原研)公司持有;商品名为Afinitor
日本:片剂5 mg(2010.4)、2.5 mg(2012.11);ノバルティスファーマ株式会社(日本诺华)公司持有;商品名アフィニトール錠
中国:片剂5 mg、2.5 mg、10 mg(2015.2.13);Novartis Pharma Schweiz AG公司持有;商品名飞尼妥Afinitor

国内注册申报情况
国内目前无上市产品;目前国内有八家企业申报获得临床批件,目前正大天晴正在进行生物等效性试验。
专利状况
化合物专利 WO9409010 (A1),WO9641807,1996年6月5日申请了中国专利ZL96194681.4,2016年6月5日到期。
晶型专利 原研在国内于1999年12月16日申请了晶型专利,专利号ZL99814124.0,2019年12月16日到期。
制剂组合物专利 1996年7月12日申请了制剂专利,专利号ZL96196788.9,2016年7月12日
临床优势
依维莫司具有免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用等。目前,临床上依维莫司主要用来预防有轻中度免疫排斥风险的肾脏移植患者出现的肾脏移植的排异反应,以及用于舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾癌患者。此外,依维莫司在美国也获批共计6个适应症。
  依维莫司作用高效,临床研究显示,依维莫司比常规的酪氨酸激酶抑制剂具有更加高效的抗肿瘤作用,可用于治疗舒尼替尼或索拉非尼无效的晚期肾癌患者。而且依维莫司的毒副作用较轻,与酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼或索拉非尼用于抗肿瘤治疗相比,依维莫司具有更加轻微的毒副作用。另外依维莫司具有优越的药物动力学性质,与雷帕霉素相比,其具有更加优越的药物动力学性质。
依维莫司是首个也是唯一可增强内分泌治疗效果的治疗药物,显著延长了晚期乳腺癌妇女的无进展生存时间。临床研究表明,依维莫司对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的ER+,HER2-的晚期乳腺癌患者,依维莫司联合依西美坦可有效逆转内分泌耐药。依西美坦组骨吸收和骨形成标记物均升高,联合组则均降低。此外,分析也显示,依维莫司在绝经后女性(包括老年人)的耐受性较好。
依维莫司有望改变晚期乳腺癌患者的治疗模式。2014年,依维莫司将被申请作为HER2+乳腺癌患者一线用药。依维莫司已批准用于晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症等。后续还在继续开发其他适应症,应用前景非常广泛。
市场前景
诺华的飞尼妥(依维莫司片)全球销量高速增长,2013年全球销售11.5亿美元,2015年全球销售额19.42亿美元。一些分析师预测这款药物用于多种癌症适应症的销售峰值可以达到35亿美元。
国内数据(应该是医药经济报的数据)显示:2015年我国22城市样本医院销售1260.7万元,同比增长87.05%。IMS数据(中国)显示:2015年全国医院销售额387.9万美元,约2500万人民币。(全国仅有28家医院有销,其销售额几乎来源于5mg规格)。
研发进展
原料:工艺成熟,已至中试规模。
制剂:工艺成熟,已至中试规模。自制品多条溶出曲线与原研一致。
合作模式
接受企业委托开发,可选择药学+BE大包。项目标的为企业获得生产批件。
联系方式
曹   鹏(项目经理)
手    机:15628799851(微信317166862)
邮    箱:317166862@qq.com
郜玉霞(项目经理)
手    机:18866857781(微信同号)
网    址:http://hldlhj.com/

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